Вся личная охрана царя греческой империи состояла из этнических армян, кроме того во главе понтийской кавалерии стоял также армянин – Агасар Сухпатенци. Многими историками, Митридат назван самым амбициозным царем своей эпохи.  «Царь Митридат пытался создать особенную империю, которая затмила бы собой все остальные. И, безусловно, он понимал, что война против Рима будет неизбежна. В тот период лишь армянский царь Тигран мог позволить себе равную войну против империи, поэтому он попытался вовлечь Тиграна в прямую конфронтацию. Однако тот был мудрым правителем и понимал, что она будет губительной для Армении из-за внутренней нестабильности. Но Митридат, будучи тонким дипломатом и целеустремленным политиком, выдал свою дочь Клеопатру за армянского царя» – пишет американский историк Ричард Томас. Первая встреча между царями состоялась в новой столице армянской империи – Тигранакерте. После рассмотрения предложений Тигран и Митридат разделили сферы влияния, Тигран в Передней Азии, Митридат — в Малой Азии. После этого, армянский царь сразу начал кампанию против Каппадокии:  у Невшихира армянская армия нанесла поражение самой боеспособной части армии царя Ариобарзана, который после этой вести бежал в Рим, оставив пустым Кесарию. На престол Тигран посадил своего соратника и прославленного полководца — Гордеуса Ахвирани. Вопрос завоевания остальных территорий был лишь делом времени.

Еще до войны с Римом, армянский царь оказывал военную поддержку своему зятю. Митридат своего лучшего полководца Диофанта с отборным 6-тысячным корпусом для завоевания Крыма. Однако в первом сражении Диофант был разбит. Недалеко от Херсонеса находился второй арямнский кавалерийский корпус во главе с прославленным полководцем Араспом Багаратом, который по приказу своего царя отправился на помощь своим греческим союзникам. Уже через неделю понтийцы, получив подкрепление, перешли в наступление. В свою очередь скифы также стали искать поддержку и обратились к царю роксоланов Тазию, который прислал им войско. «Скифо-сарматская армия насчитывала более 50 тысяч человек против 25 тысяч понтийцев и 5 тысяч армянских кавалеристов. Несмотря на численное превосходство, скифы были полностью разгромлены. Одним из главных факторов победы стал полководческий талант Дифоанта и Багарата. Арямнская кавалерия полностью уничтожила сарматский корпус Палака, отрезав их от скифов, которых разгромил Дифоант» — рассказывает профессор Колумбийского университета Самюэль Тоттен. Греческий царь щедро наградил армянского полководца за проявленное мужество в битве у Херсонеса. Через некоторое время Митридат решил первым нанести удар Риму. В  тот период разразилась Союзническая война с восставшими против Рима италийскими племенами  и гражданская между оптиматами во главе с Суллой и популярами во главе с Марием. Подобное развитие событий предвещало успех греческому царю. В 89 г. до н. э. Митридат подал сигнал, и по всей Малой Азии началось истребление римлян.  В несколько дней было перебито более 80 тыс. человек, а малоазиатское население перешло под власть понтийского царя.

После чего он двинул войска на Балканы, и на его сторону сразу перешла почти вся Греция. А его главный союзник, царь Тигран захватил северную часть Месопотамии, Сирию и Финикию. Война с Римом началась в 74 г. до н. э. На первом этапе Евпатору сопутствовал успех, он одерживал победы. Но во Фракию были назначены более энергичные полководцы: Гай Скрибоний Курион покорил дарданов, обитавших на территории нынешней Сербии, и вышел к Дунаю, а Лукулл разгромил царство бессов и взял штурмом их столицу Ускудаму. Остатки понтийской армии, соединившись с бронированной армянской конницей, сумели сдержать дальнейшее продвижение римлян. Но Лукулл пустил в ход дипломатию и заключил союз с владыкой Парфии Фраатом, у которого при дворе оказался наследник армянского престола Тигран-младший, поссорившийся с отцом и претендовавший на царство. И силы Армении оказались нейтрализованы, на нее с востока обрушились парфяне. Тиграну понадобилось время, чтобы собрать, разбросанное по всей империи войско и наголову разгромить парфян. После поражения, Митридат отправил к Тиграну. Лукулл направил Тиграну посла, Аппиуса Клавдия, с требованием выдачи Митридата, но получил отказ. Лукулл начал войну против Армении, Тигран в это время находился в приграничных южных районах своего государства. Для того чтобы вернуться в Армению, он вместе со своими телохранителями был вынужден совершить почти тысячекилометровый марш-бросок. Достигнув Тигранакерта, римляне держали столицу в осаде в течение 6-и месяцев. Все это время Тигран собирал силы для решающего сражения.

Два римских легиона проникли в тыл армянской армии и, нанеся удар, фактически решили исход боя. Однако именно здесь проявился полководческий талант Тиграна. Понимая, что поражение решает судьбу Тигранакерта, Тигран Великий тем не менее избрал образ действий, впоследствии долгое время не применявшийся в европейских странах. Вопрос стоял так: что сохранить — армию или территории? В отличие от принятой в то время во всем мире системы действий Тигран решил сохранить не территорию, а армию, что оставляло ему возможность победить в войне. Захватив и подвергнув страшному разграблению столицу Армении, римляне вернулись в Кордук на зимовку. А армянская армия в это время разработала новую, соответствующую сложившимся условиям тактику и готовилась применить ее. Армия была поделена на две части. Пехота под командованием Митридата была отправлена в тыл римлян с задачей перерезать их коммуникации, а конница Тиграна начала наносить неожиданные удары по движущейся к Арташату римской армии. Одним из таких уроков и стала битва при Арацани в 68г. до н. э.

Несмотря на утверждения, что Митридат VI Евпатор советовал Тиграну отказаться от решающей битвы в столице и подсказывал ему некоторые действия, Тигран тем не менее вполне уверенно довел дело до победы в войне, учитывая несравнимо большой потенциал Рима. После разгрома Лукулл бежал в Рим, который отправил против Армении легионы во главе с Помпеем. После нескольких битв Помпей проникся большим уважением к армянскому царю и впоследствии признал лишь Тиграна законным царем Великой Армении. А Тиграна-младшего, который со своим отрядом дружески встретил римлян на Араксе, заковал в цепи и объявил пленным. Предложение парфянского царя Фраата о разделе Армении по Евфрату Помпей отверг. Тогда же Тигран собрал войско и  сурово наказал предателей, казнив парфянского царя.   В том же году близ города Никополя состоялось второе сражение между римлянами и войсками царя Митридата. Ночью римские легионы внезапно атаковали спящих понтийцев и разгромили их.  Вскоре против Митридата VI Евпатора восстали греческие города Северного Причерноморья и азовского побережья. Мятеж против государя подняло и царское войско во главе с его сыном Фарнаком. Тогда в 63 году до н.э царь Митридат покончил жизнь самоубийством, бросившись на меч, не желая сдаваться врагу.