Территория Кассаб на протяжении истории входила в состав многих государств, в середине 80-х годов до н. э. как составная часть Сирии она была присоединена к Великой Армении Тиграном II Великим. После поражения от римлян в 66 году до н. э. Тигран II отказался от претензий на Сирию, и в 64 году до н. э. она была аннексирована Римской империей. На протяжении последующих веков входила в состав Византии, Арабского халифата, армянского государства Филарета Варажнуни (1074—1084), Антиохийского княжества и Мамлюкского султаната.
В период установления здесь власти Мамлюкского султаната (XIII—XIV века) армянские, греческие и ассирийские деревни провинции Антиохия подвергались погромам и насилию. Спасаясь от преследования и резни, армяне находили пристанище в горном Кассабе. Присутствие армян здесь засвидетельствовано с XVI века, окончательно община сформировалась в XVIII веке.
По данным интернет сайта kessabtsiner.com, Кассаб и соседние деревни образовались и развивались с XVI века до начала XIX века.
В XVI веке район Кассаба был захвачен Османской империей. По окончании Первой мировой войны, по решению конференции в Сан-Ремо (1920) Сирия и Александреттский санджак были заняты Францией.
В 1938 году было создано автономное государство Хатай, Кассабский район составил его крайнюю южную часть. В 1939 году Хатай был аннексирован Турецкой республикой, однако Кассаб присоединился к Сирии (в этом сыграли важную роль кардинал Григор Петрос Агаджанян и папский посланник в Сирии и Ливане), но большое часть земельных участков его жителей остались в составе Турции. В 1946 году Кассаб становится частью независимой Сирийской Арабской Республики.